Kos wurde in der Antike zunächst von den Pelasgern besiedelt, gefolgt von den Karern im zweiten Jahrtausend vor Christus. Im 14. Jahrhundert v. Chr. drangen die Achaier vom griechischen Festland nach Kos ein, und ihnen folgten die Phönizier.

Gegen Ende des 11. Jahrhunderts v. Chr. machten die Dorer Kos zu einem vollständig dorischen Stadtstaat. Die Gemeinde Astypalia (heute bekannt als Kefalos) ragte heraus, aber leider wurde sie durch ein Erdbeben im Jahr 412 v. Chr. in Schutt und Asche gelegt und die Koaner zogen auf die Landzunge von Skandarios, wo sie ihre eigene Stadt ungefähr an der Stelle der heutigen Stadt Kos errichteten.

Kos litt in den Perserkriegen von 500-478 v. Chr., als es von den Persern besetzt wurde. In der Schlacht von Mykale im Jahr 479 v. Chr. besiegten die Griechen ihre Feinde und Kos wurde befreit und schloss sich dem athenischen Bund an.

Als Alexander der Große durch Kos zog, begann eine neue Periode und gegen Ende des 3. Jahrhunderts wurde Kos Teil einer Föderation mit der Insel Kalymnos, die viele Jahre andauerte.

Im Jahr 130 v. Chr. erlitt Kos das gleiche Schicksal wie das übrige Griechenland, indem es unter die Herrschaft der Römer geriet. Caracella (211-217 n. Chr.) gab allen Einwohnern den Status römischer Bürger, aber mit der Teilung des Reiches in Ost und West im Jahr 293 n. Chr. wurde Kos unter die Gerichtsbarkeit der Inseln des Ostreiches gestellt, bis die Hauptstadt des Reiches nach Konstantinopel verlegt wurde.

Mit der Ausbreitung des Christentums im 5. und 6. Jahrhundert wurden auf der ganzen Insel christliche Basiliken gebaut und Kos erlangte seine wirtschaftliche Eigenständigkeit zurück. Im 7. Jahrhundert wurde der byzantinische Staat in „Themen“ aufgeteilt und Kos wurde Teil des Themas von Samos. Im Jahr 1204 nahmen die Venezianer die Insel ein und benannten sie in Lango um. 1304 kam sie unter die Herrschaft eines Genonaners, Benedetto Zacharia und später Vignolo de Vignoli. Später unterzeichneten sie einen Vertrag mit dem Orden der Johanniter, die Festungen bauten und 218 Jahre lang auf Kos blieben.

Nach dem Untergang von Byzanz im Jahr 1453 wurde die Insel Kos systematisch von türkischen Piraten und der türkischen Flotte überfallen. Die Ritter kämpften tapfer, waren aber nicht in der Lage, die Türken aufzuhalten, die schließlich 1523 auf Kos einfielen.

Als die Türken die Insel besetzten, folterten und töteten sie, entführten massenweise Kinder und versteigerten ihr Eigentum. Am 11. Juli 1821 brach der griechische Unabhängigkeitskrieg aus, und die Türken töteten in Hora, der Hauptstadt der Insel, mindestens 100 Menschen und verübten weitere Gräueltaten mit der Begründung, die Koaner würden den griechischen Befreiungskampf unterstützen. Die Wirtschaft ging zurück und es wurden extrem hohe Steuern erhoben.

Im Jahr 1912 fiel Kos zusammen mit den anderen Inseln des Dodekanes an die Italiener. Im Vertrag von Sevres von 1920 erklärten sich die Italiener bereit, die Inseln an Griechenland zurückzugeben, was jedoch mit der Machtübernahme der faschistischen Partei von Benito Mussolini in Italien aufgekündigt wurde. Es wurde ein Programm der „Italienisierung“ verfolgt, und die Haltung der italienischen Faschisten gegenüber den Bewohnern des Dodekanes verhärtete sich, als die Griechen 1940 die italienischen Armeen an der albanischen Front besiegten (siehe Seite „Namenstage und Feste“).

Im Oktober 1943 besetzten die Deutschen Kos und brachten eine neue Periode des Terrors und der Barbarei mit sich. Die Nazis plünderten die Dörfer und den Hauptort, plünderten Häuser und Geschäfte. Am 9. Mai 1945 wurden die Briten von den Bewohnern von Kos als Befreier begrüßt, und ein Jahr später vereinbarten die Alliierten in Paris die Rückgabe des Dodekanes an Griechenland.

Am 31. März 1947 übergaben die britischen Militärbehörden offiziell die Verwaltung der Inseln einschließlich Kos an Griechenland.